Reflektioner från nobelpriset i medicin

Nyligen presenterades nobelpriset i medicin, som ges till två forskare som bidragit i upptäckten för hur cancerceller kan undgå att bli upptäckt av immunförsvaret. Deras upptäckt har möjliggjort en ny typ av biologiska läkemedel, som blockerar cencercellernas förmåga att undkomma immunförsvaret. Möjligheten att på det sättet ”aktivera” kroppens eget immunförsvar mot cancerceller kallas immunterapi. Upptäckten har banat väg för en ny typ av immunterapi mot cancer som kallas för checkpoint inhibitors.

I figuren beskrivs mer i detalj hur detta kan ske:

Nobelpris i medicin
Bild från New York Times 2018-10-01.

Forskarna upptäckte flera checkpoints:

  • CTLA-4 (Dr. Allison med team)
  • PD-1 (Dr. Honjo med team)

Läkemedel som blockerar checkpointsen aktiverar då kroppens eget immunförsvar mot cancern. Det finns flera godkända på marknaden, den första är basera på CTLA-4 och övriga på PD-1:

  • Yervoy (Bristol-Myers Squibb) – Hudcancer
  • Opdivo (Bristol-Myers Squibb) – Hudcancer, lungcancer, huvud- och halscancer mm
  • Keytruda (Merck) – Hudcancer, lungcancer, huvud- och halscancer mm.

Dessa läkemedel har främst effekt på melanom, hudcancer. För mer solida tumörer (tex. njur- och levercancer) har man inte kunnat påvisa säker effekt enbart av en av dessa läkemedel. För att komma åt bättre effekt och fler typer av cancer testas nu kombinationer av dessa. Man tror att det är det som kommer vara nyckeln till en framgångsrik behandling, ett exempel finns här.

Även om det varit en stor framgång så finns fortfarande orosmoln i horisonten. Checkpoint inhibitors fungerar inte på alla patienter, ger allvarliga biverkningar och är mycket dyra att framställa. En behandling kan uppskattningsvis kosta 1 000 000 kr per patient / år (säger de i artikeln, jag är osäker på hur många doser som behövs). The Guardian har en artikel 2017-09-26 på området om att det finns potential, men det är ännu ingen mirakelkur. Ett citat ur artikeln beskriver det väl:

Text

Anledningen till att jag skriver om det här är för mitt intresse av ett svenska börsnoterat företag inom området, Immunicum. De gör en kombinationsbehandling till dessa nobelprisaktuella läkemedel som aktiverar kroppens immunförsvar. Ni som följer mig vet att jag investerat i bolaget med minst sagt dystra resultat sedan 2014. Det fina i kråksången är fortfarande att deras produkt är mycket billig att framställa. Det kommer spela en avgörande roll för de läkemedel som visar sig ha effekt mot cancer, med tanke på vad checkpoint-läkemedlen kostar att framställa. På måndag den 22:a oktober presenterar de sina pre-kliniska resultat i kombination med checkpoint inhibitors:

”Intratumoral administration av pro-inflammatoriska allogena dendritiska celler som kan lagras ”på hylla” (”off-the-shelf”) i kombination med anti-PD-1 eller anti-CD137 har en synergistisk antitumöreffekt” – enligt Pressmeddelande.

Det framstår som mycket bra timing med nobelpris på området. Jag är minst sagt nyfiken på dessa resultat, speciellt som att de häromdagen annonserade (ännu) en nyemission, se här. Det har varit en lång skumpig resa där jag bitvis haft stunder av tvivel. Nu ser det bättre ut än på mycket länge med ny VD och ny ägarbild. Jag har fortsatt stora förhoppningar om bolagets framtid.

Vad tror du om Immunicums framtid? 

Inlägget innehåller mina personliga åsikter om ett börsnoterat företag och ska inte ses som rådgivning, kom ihåg att allt investerande sker på egen risk.  

Annonser

Disruption av en hel bransch

Anledningen till att FDA nu är intresserade av att sänka tillverkningskostnader för läkemedel, samt att höja dess kvalitet är denna. Kostnaden för att utveckla läkemedel  har sedan 1993 skjutit i höjden, se graf till vänster. Samtidigt har antalet läkemedel godkända för kliniska prövningar minskat, se graf till höger. Industrin spenderar alltså otroligt mycket pengar på R&D som inte ger avkastning. FDA är dels oroliga för att medicinska behov inte möts och att nuvarande patienter får betala för att täcka de ökade kostnaderna.

Kostnader för läkemedelsutveckling vs nya läkemedel på marknaden
Från kurs ECA EU & FDA Modern Process Validation (2018-05)

Jag som läser på en del om bioelektisk medicin tycker att det här är väldigt intressant. Läkemedel botar i de allra flesta fall symptom. Läkemedelsforskning syftar till att finna nya molekyler som kan mildra eller öka en biokemisk effekt. Vad de ofta glömmer är att allting är ett system. Går man in i en del av systemet påverkas ofta fler delar än man kan förutspå med nuvarande kunskap. Idag försöker man alltså bota symptom på systemfel. Grundproblemen finns fortfarande kvar. Det är som när Kina 2008 försökte hindra regn i OS-invigningen genom att bomba moln med kemikalier och kolsyresnö (enligt artikel i Expressen). Man förhindrar dåligt väder momentant, men problemen består på sikt.

Samma sak är det med läkemedel. Det är därför mycket få människor blir botade genom att äta läkemedel, som för övrigt är ett mycket missvisande namn. Missförstå mig rätt, många har sjukdomar och hade kanske inte överlevt om det inte fanns läkemedel. Många människor har också fått betydligt förbättrad livskvalitet med läkemedelshjälp.

Låt oss ta ett exempel. Autoimmuna sjukdomar är sjukdomar då immunförsvaret angriper kroppen istället för främmande substanser. Det kan handla om leder (reumatoid artrit), muskler (myosit), nervsystemet (multipel skleros), tarmarna (Crohns sjukdom, ulcerös colit) och huden (psoriasis). (källa KI).

”För läkemedelsbolagen är det förstås en god affär. Världens bäst säljande läkemedel, Humira, består av antikroppar mot TNF. Förra året såldes preparatet för över 100 miljarder kronor.” – Elektrisk ström ersätter piller (2015)

Nu till det intressanta. Vad händer med läkemedelsföretagen den dagen man hittar och lyckas behandla grundorsaken till inflammation? Jag tror inte att vi är långt borta från den dagen. Vi behöver bara lyckas finansiera rätt typ av lösning. En betydande andel av dagens forskningsmedel går till just läkemedelsforskning. Här behöver vi i samhället lyfta blicken och tänka bredare. Finns det kanske en orsak till att ökade forskningsresurser inte ger resultat.

Tänk om det är så enkelt att läkemedel inte är lösningen?

 

Vad du inte visste om läkemedelstillverkning

”The pharmaceutical industry has a little secret: Even as it invents futuristic new drugs, its manufacturing techniques lag far behind those of potato-chip and laundry-soap makers.” – The Wall Street Journal 2003

I början på 2000-talet insåg FDA att deras regelverk tvingade företag till dumdristiga beslut som varken gynnade kvalitet eller kostnadseffektivitet. Tidigare regelverk har gått ut på att man inte får göra förändringar av produktionsprocess och analysmetoder, för att säkerställa de kliniska studiernas giltighet. Det gör att läkemedel registrerade på 60-talet också tillverkas som på 60-talet, trots att det finns nya effektiva tekniker och analysmetoder tillgängliga på marknaden.

Det är fullt förståeligt, för man kan bara kontrollera det man mäter. Det är det som man inte mäter, som riskerar att ha en påverkan på produkten och kanske även patient (hela regelverket är uppsatt pga dödliga utgångar). Därför är den tidigare konservativa hållningen av FDA helt befogade.

Detta i kombination med att läkemedelsföretagen har haft så bra marginaler på sina egenutvecklade läkemedel att kostsamma och ineffektiva produktionsprocesser inte varit något problem.

Interna misslyckanden med att ta fram nya mediciner har lett till att de stora läkemedelsbolagen har outsourcat en stor andel av utvecklingsprocesserna till småbolag. Den tidigare kassakon utveckling är därmed inte längre lika aktuell som tidigare. Antalet nya läkemedel som registreras i USA och även i Sverige är i en starkt fallande trend. Samtidigt som kostnaderna för läkemedelsutveckling fortsatt ökar. (Grafer för FDAs underlag presenterades på ECAs kurs Modern EU and FDA Processvalidation 29-30 maj 2018).

För att läkemedelsföretagen ska vara fortsatt lönsamma behöver de numera fokusera på produktions- och kvalitetssäkringsprocesserna. Trots att reglerna varit så konservativa säger artikeln i the Wall Street Journal att 5 – 10 % av tillverkade batcher inte når specifikation. Industrin spenderar enorma summor pengar på kvalitetsbristkostnader. I halvledarindustrin är samma siffra 0.0001 %.

Det betyder att läkemedelsbranschen inte alls varit i framkant när det gäller produktion och kvalitetssäkring. Chips och tvåltillverkare har legat längre fram än dem. Så sitt höga rykte till trots finns det sprickor i fasaden.

Vad gjorde sedan FDA för att premiera innovation, kvalitet och kostnadseffektiva lösningar? 2004 lanserade de sin guidance om Process Analytical Tehnology (PAT). De började då visa att det var positivt att använda sig av mer avancerade analysmetoder för real-time analyser och styrning av processerna utifrån det. I teorin. I praktiken fanns det gamla regelverket kvar, vilket gjorde att företag som var intresserade var tvingade att använda båda metoderna samtidigt.

Med åren så kom gemensamma samarbeten för harmonisering av utvecklingsmetodik mellan Japan, Europa och USA ut (se här). Resonemanget är tämligen simpelt, om man har koll på vilka variationer i processen som påverkar produkten (och har data som bevisar det) så får man en regulatorisk lättnad och minskade bördor för kvalitetssäkring under förvaltningen av produktionsprocessen.

Fortfarande, så krävdes en traditionell validering. Dvs, att man bevisar att processen fungerar 3 gånger på rad så är allt fine. Kom nu ihåg att fortfarande missade 5 – 10 % av de producerade produkterna specifikation. Då kan man börja misstänka att den där valideringen som skedde vid start av produktion, kanske inte ger en fullt representativ bild av produktionsprocessen 30 år senare.

Inte förrän 2011 förändrades FDAs guide om validering (se den här). Efter 2011 räcker det inte att visa 3 gånger att processen levererar en produkt enligt specifikation. Nu tvingas företagen att kontinuerligt bevisa att processen är stabil och att produkten inte bara uppnår specifikation, utan genererar en kvalitetsprodukt. Har man missat att mäta något som påverkar resultatet, så tvingas man nu göra ständiga förbättringar. Visst låter det helt rimligt?

Paradoxen här är att ständiga förbättringar är i de flesta branscher något att eftersträva. Det ingår i kvalitetsmetodiker som både LEAN och Six Sigma. Man gör detta för att öka kostnadseffektiviteten och därmed öka produktivitet och marginaler. I den konservativa läkemedelsvärlden är detta precis tvärtemot så som man arbetat under väldigt många år, då man eftersträvat att inte förändra sina processer. Det är en dramatisk kulturförändring inom läkemedelsvärlden som sker och som är spännande att få ta del av.

Jag var nyligen i Berlin på kurs om just detta (Modern EU and FDA Process Validation) och att döma av engagemanget är implementeringen av den här kontinuerliga uppföljningen fortfarande något som är nytt för många företag. De största företagen har kapitalet och förstår också lönsamheten i denna förändring. I kombination med digitalisering leder de vägen för framtidens smarta läkemedelsproduktion. För övriga företag är det intressant att se hur myndigheten FDA pushar dem i en digitaliserad riktning, för att det både är säkrast för kvalitet och för priset. Flera av de företagen förstår ännu inte själva den outnyttjade potentialen.

Slutsatsen av det är att nya läkemedel, utvecklade enligt ny metodik och tillverkade med moderna tillverkningsmetoder kommer vara överlägsna de gamla produktionerna. Det krävs också en bolagskultur som premierar förändringsarbete för att vara både lönsamma och i linje med regelverken. Något att tänka på för dig som är intresserad av att investera långsiktigt i läkemedelsbolag. Kanske blir läkemedelstillverkning mer modernt än tvål- och chipstillverkning, det återstår ännu att se.